Mary Elizabeth Winstead urodziła się 28 listopada 1984 roku w Rocky Mount w Karolinie Północnej (USA). Jest najmłodsza w rodzinie, ma jeszcze trzy siostry i jednego brata. Jako mała dziewczynka Mary pobierała nauki baletu i śpiewu, czego wyniki można było podziwiać w „Death Proof”. Dziennikarze ustalili także, że młoda aktorka jest spokrewniona z legendą kina Avą Gardner. Początkowo występowała gościnnie w filmach i serialach. Po raz pierwszy mogliśmy ją podziwiać w serialu „Dotyk Anioła”. Zagrała również w szkolnym przedstawieniu „Romeo i Julia”, gdzie wcieliła się w postać Julii. Później wystąpiła w „Sky High”, gdzie zagrała Gwen Grayson i w „Ring 2” z tego samego roku. Filmy te stanowiły przełom w jej karierze. Późniejsze role w „Bobbym”, czy „Krwawych świętach” stanowiły przedsmak do „Oszukać Przeznaczenie 3”, gdzie zagrała główną rolę Wendy. Rolami Lucy McClane w „Szklanej Pułapce 4.0” i Lee w „Death Proof” Quentina Tarantino zdobyła międzynarodową sławę. Magazyn „Maxim” uznał ją za jedną z najbardziej seksownych aktorek grających w horrorach.